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肝細胞癌（HCC）是世界上(shàng)發病率和(hé)死亡率最高(gāo)的腫瘤之一，其發病率和(hé)死亡率分别位列第六位和(hé)第四位。轉化生長因子-β（TGF-β）作(zuò)爲腫瘤免疫微環境中重要的免疫信号分子，可以和(hé)細胞表面的TGF-β受體相結合，激活信号通路，影響腫瘤微環境中腫瘤細胞和(hé)免疫細胞功能(néng)，在腫瘤的發生發展過程中扮演着重要的角色。在HCC的發生發展過程中，腫瘤微環境中腫瘤細胞與免疫細胞的互作(zuò)影響肝癌免疫應答(dá)的分子機制仍不清楚。果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）作(zuò)爲糖酵解過程中的重要代謝(xiè)酶，其表達随着肝癌的發生發展而逐漸降低(dī)，ALDOB表達下(xià)調可能(néng)引起腫瘤細胞代謝(xiè)重構并促進肝癌。同時(shí)也(yě)有研究發現(xiàn)，GLUTI/ALDOB/G6PD軸也(yě)影響胰腺癌的化療效果，然而，肝癌腫瘤細胞ALDOB的表達如何影響腫瘤免疫微環境及具體機制仍需進一步研究。
中國科學院上(shàng)海營養與健康研究所尹慧勇教授研究組在國際學術期刊Hepatology在線發表了(le)題爲“ALDOB/KAT2A Interactions Epigenetically Modulate TGF-β Expression And T Cell Functions in Hepatocellular Carcinogenesis”的合作(zuò)研究成果，揭示了(le)肝癌組織中腫瘤細胞果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）的缺失通過表觀遺傳調控促進TGF-β的轉錄表達，進而引起肝癌微環境中效應T細胞的耗竭，促進肝細胞癌的新機制。
本研究從(cóng)臨床樣本出發，對(duì)肝癌病人的腫瘤組織進行流式細胞分析和(hé)Western Blot檢測，發現(xiàn)ALDOB的表達和(hé)CD8+ T細胞的浸潤呈顯著負相關，即腫瘤組織ALDOB的下(xià)調表達反而增加CD8+ T 細胞浸潤；進一步對(duì)肝癌組織内CD8+ T細胞中的PD1、CTLA-4免疫抑制分子進行流式檢測，發現(xiàn)這(zhè)些(xiē)CD8+ T細胞處于免疫耗竭的狀态，提示腫瘤細胞ALDOB的表達影響肝癌免疫微環境。通過研究發現(xiàn)肝癌細胞内ALDOB可以入核與KAT2A相互結合，抑制TGFB1啓動子區(qū)域H3K9的乙酰化，降低(dī)TGFB1轉錄表達，從(cóng)而降低(dī)腫瘤組織内Treg細胞的數量和(hé)維持肝癌的免疫微環境中CD8+ T細胞的功能(néng)；相反，腫瘤細胞ALDOB的丢失不僅可以通過代謝(xiè)重構上(shàng)調糖酵解、PPP以及TCA，生成大(dà)量的乙酰輔酶A，促進腫瘤細胞糖脂代謝(xiè)，還可以解除對(duì)KAT2A活性的抑制，增加H3K9的乙酰化并上(shàng)調TGF- 表達，影響CD8+ T細胞和(hé)Treg細胞的數量和(hé)功能(néng)，促進肝癌。本研究發現(xiàn)了(le)糖酵解内的重要代謝(xiè)酶ALDOB通過進入細胞核表觀調控TGFB1基因的表達，從(cóng)而影響肝癌免疫微環境免疫應答(dá)的全新分子機制，爲肝癌的免疫治療提供潛在新策略。
本文(wén)使用(yòng)TissueGnostics公司TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統獲取圖像。
Panel 1 : ALDOB，FOXP3，DAPI
Panel 2 : CD3，CD4，DAPI
本文(wén)大(dà)量使用(yòng)了(le)流式細胞技術對(duì)細胞表型及細胞表達水(shuǐ)平進行了(le)量化分析，但(dàn)是在關鍵數據上(shàng)，可以進一步使用(yòng)Tissue Cytometry技術作(zuò)爲原位校驗方法的驗證标準。相比傳統的研究思路，這(zhè)樣獲得的數據不但(dàn)更加全面，并且從(cóng)單細胞蛋白(bái)表達層面對(duì)空(kōng)間分布關系進行研究，是最能(néng)反映生物體真實情況的研究水(shuǐ)平。
ALDOB通過KAT2A調控TGF-β轉錄表達進而影響HCC免疫微環境的機制圖
TissueFAXS Plus全景組織掃描定量分析系統獲取圖像
部分内容轉載自(zì)：營養與健康所尹慧勇研究組合作(zuò)發現(xiàn)肝癌腫瘤細胞代謝(xiè)影響腫瘤免疫新機制----中國科學院上(shàng)海營養與健康研究所 (sinh.ac.cn)
